Безопасность применения арГПП1 семаглутида и тирзепатида в терапии ожирения

Ожирение признано мировыми медицинскими сообществами глобальной проблемой. Каждый год количество людей, страдающих избыточным весом и ожирением только растет. В настоящее время каждый 9 человек на планете страдает ожирением, а это более 1 миллиарда человек. За последние 30 лет количество взрослых с ожирением увеличилось более, чем в два раза (среди мужчин в три), а среди детей и подростков отмечается четырехкратный рост заболеваемости ожирением.

И проблема здесь не только эстетическая — с ожирением связан риск возникновения и прогрессирования неинфекционных заболеваний, смертность в результате которых в настоящее время составляет 60% от всех случаев летальности, и по прогнозам эта цифра будет только расти.

К неинфекеционным заболеваниям относятся сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака, ассоциированные с ожирением (аденокарцинома пищевода, постменопаузальный рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, матки, желчного пузыря, верхнего отдела желудка, почек, печени, яичников, поджелудочной железы, щитовидной железы, менингиома, множественная миелома). Также избыточный вес и ожирение провоцируют и усугубляют психологические проблемы и ведут к социальной дезадаптации.

В связи с этим актуальным остается вопрос разработки различных способов снижения массы тела, в том числе медикаментозной терапии.

Ожирение и инкретиновая терапия

Перспективным направлением в настоящее время является инкретиновая терапия, которая, можно сказать, произвела революцию в медикаментозной терапии ожирения и по своей эффективности становится сопоставимой с бариатрической хирургией.

Инкретины — гормоны желудочно-кишечного тракта, выделяющиеся в слизистой кишечника в ответ на прием пищи и регулирующие глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона. К ним относятся глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

В норме до 70% секреции инсулина зависит от инкретинов, но при наличии ожирения инкретиновое влияние снижается до 20%, что обусловлено следующими причинами: 

• инсулинорезистентность
• активность фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)
•  уровень глюкагона натощак
• уровень свободных жирных кислот натощак
• наличие дислипидемии
• скорость опорожнения желудка
• наследственность (гены KCNQ1, TCF7L2 и WFS1)
• количество рецепторов к ГИП и ГПП-1 и их чувствительность
• возраст

Помимо регуляции уровня инсулина и глюкагона, инкретины оказывают разнообразные биологические эффекты:

• замедление опорожнения желудка и всасывания глюкозы после еды 
• улучшение инсулинорезистентности мышц и жировой ткани 
• снижение продукции глюкозы печенью
• протективные эффекты на бета-клетки поджелудочной железы
• воздействие на рецепторы гипоталамуса, обеспечивающее быстрое насыщение и снижение аппетита
• благоприятные сердечно-сосудистые эффекты: снижение артериального давления, увеличение сердечного выброса и улучшение коронарного кровотока
• регуляция выработки грелина (гормона голода)
• нефропротекция
• участие в метаболизме жиров, процессах липогенеза и липолиза в адипоцитах 
• участие в метаболизме костной ткани

Многофакторное влияние инкретинов на организм обеспечивает комплексное воздействие на метаболические процессы и открывает новые возможности в терапии ожирения и ассоциированных с ним заболеваний.

В нашей стране представлены препараты из группы агонистов рецепторов ГПП-1 (лираглутид и семаглутид), а также двойной агонист инкретиновых рецепторов, или твинкретин (тирзепатид), оказывающий влияние на рецепторы ГПП-1 и ГИП одновременно, усиливая эффект снижения веса и регуляции аппетита. 

Механизм действия агонистов рецепторов ГПП-1 и двойного агониста рецепторов ГПП-1/ГИП:

• глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и подавления секреции глюкагона
• задержка опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе
• общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода
• улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище с высоким содержанием жиров
• через влияние на рецепторы ГИП тирзепатид изменяет работу адипоцитов, способствуя лучшему использованию и распределению жиров, увеличению термогенной активности 

Эффективность семаглутида 2,4 мг в снижении массы тела в программе Step

Влияние семаглутида как монотерапии и в составе комплексного лечения на массу тела исследовалось в разных программах. 

Step 1 — сравнение семаглутида 2,4 мг и плацебо с участием 1961 пациента с индексом массы тела ≥30 или ≥27 в случае наличия сопутствующих ожирению состояний длительностью 68 недель показало снижение массы тела на 14,9% в группе семаглутида по сравнению с 2,4% в группе плацебо. 86,4% пациентов достигли ≥ 5% снижения массы тела (31,5% в группе плацебо).

Step 2 — сравнение семаглутида 2,4 мг, семаглутида 1,0 мг и плацебо с участием 1210 пациентов с ИМТ ≥27 и СД 2 типа (в этом исследовании в отличие от остальных исследований Step были пациенты с СД 2 типа) длительностью 68 недель показало снижение массы тела на 9,6% в группе семаглутида 2,4 мг, на 7,0% в группе семаглутида 1,0 мг и на 3,0% в группе плацебо.

Step 3 — сравнение семаглутида 2,4 мг и плацебо в сочетании с интенсивной поведенческой терапией. В исследовании участвовало 611 пациентов с индексом массы тела ≥30 или ≥27 в случае наличия сопутствующих ожирению состояний на протяжении 68 недель. Средняя потеря массы тела составила 16,0% для семаглутида и 5,7% для плацебо. 86,6% пациентов на семаглутиде потеряли ≥5% массы тела (против 47,6% в группе плацебо), 75,3% потеряли ≥10% (против 27,0% в группе плацебо) и 55,8% потеряли ≥15% (против 13,2%, соответственно).

Step 5 — длительное 2-х годичное исследование (104 недели) с участием 304 пациентов с индексом массы тела ≥30 или ≥27 в случае наличия сопутствующих ожирению состояний показало среднее снижение массы тела на 15,2% в группе семаглутида и 2,6% в группе плацебо. При этом 74,7 % пациентов на семаглутиде достигли снижения массы тела на ≥5%, 59,2% пациентов на ≥10% и 49,7% пациентов на ≥15%. 80% участников с предиабетом к концу исследования имели нормальный гликемический статус (против 37% в группе плацебо).

Step 8 — сравнение с лираглутидом 3,0 мг, в это исследование вошло 338 пациентов с индексом массы тела ≥30 или ≥27 в случае наличия сопутствующих ожирению состояний, длительность 68 недель. Среднее снижение массы тела составило 15,8% на семаглутиде, 6,4% на лираглутиде и 1,9% в группе плацебо. 70,9% пациентов на семаглутиде достигли снижения массы тела на ≥10% (против 25,6% на лираглутиде), 55,6% пациентов на ≥15% (против 12% на лираглутиде) и 38,5% пациентов на ≥20% (против 6% на лираглутиде).

Эффективность тирзепатида 5, 10 и 15 мг в снижении массы тела в программе SURMOUNT

SURMOUNT-1 — сравнение тирзепатида 5, 10, 15 мг и плацебо с участием 2539 пациентов с индексом массы тела ≥30 или ≥27 в случае наличия сопутствующих ожирению состояний длительностью 72 недели показало снижение массы тела на 15% в группе тирзепатида 5 мг, 19,5% в группе тирзепатида 10 мг и 20,9% в группе тирзепатида 15 мг по сравнению с 3,1% в группе плацебо. Доля пациентов, у которых масса тела снизилась как минимум на 5% составила 85% в группе тирзепатида 5 мг, 89% в группе тирзепатида 10 мг, 91% в группе тирзепатида 15 мг и 35% в группе плацебо.

SURMOUNT-3 — 806 участников изначально прошли 12-недельную программу коррекции образа жизни и питания. К концу 12 недели среднее снижение веса достигло 6,9%. Далее участников, потерявших не менее 5% веса (579 человек) разделили на 2 группы (получавших тирзепатид в дозах 10 и 15 мг и плацебо). Эта часть исследования продолжалась 72 недели. Участники, получавшие тирзепатид, показали дополнительное снижение веса в среднем на 21,1% против 3,3% в группе плацебо. Доля пациентов, похудевших как минимум на 5% составила 94,4% (10,7% в группе плацебо) участников. За 84 недели исследования среднее снижение массы тела в группе получавших тирзепатид составило 26,6%.

SURMOUNT-4 — 783 пациента с индексом массы тела ≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличии сопутствующих заболеваний, связанных с весом в течении 36 недель получали тирзепатид в дозах 10 и 15 мг в неделю, далее были разделены на 2 группы (продолжающие получать тирзепатид и группа плацебо). Эта часть исследования длилась 52 недели. За 52 недели участники на тирзепатиде дополнительно снизили вес в среднем на 5,5–6,7%. В группе плацебо вес увеличился примерно на 14–14,8%. За 88 недель участники, которые весь период исследования получали тирзепатид, снизили массу тела в среднем на 26% против 9,9% в группе плацебо.

SURMOUNT-5 (3b фаза) — сравнение тирзепатида в дозе 10 мг или 15 мг и семаглутида 1,7 мг или 2,4 мг с участием 751 пациента на протяжении 72 недель показало более выраженное снижение веса на фоне тирзепатида 20,2% против 13,7% на семаглутиде. 

Безопасность семаглутида и тирзепатида при лечении ожирения

Наиболее частыми побочными эффектами семаглутида и тирзепатида, как и у всех представителей класса инкретинов, являются желудочно-кишечные проявления:

• тошнота и рвота
• диарея или запор 
• диспепсия и боли в животе

Они имеют дозозависимый эффект и носят преимущественно транзиторный характер. 

Исследование Step-4 показало, что профиль безопасности семаглутида 2,4 мг аналогичен профилю безопасности семаглутида 1,0 мг. Отказ от лечения в связи с возникновением побочных желудочно-кишечных эффектов составил по результатам исследований от 3 до 9,4%. 

Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты у пациентов, получавших тирзепатид в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (7925 пациентов в 10 завершенных исследованиях III фазы) была выше при повышении дозы и снижалась с течением времени. При этом отказ от лечения в связи с желудочно-кишечными побочными эффектами при использовании тирзепатида составил 4,3% на дозе 5 мг, 7,1% на дозе 10 мг и 6,2% на дозе 15 мг в неделю.

Анализ исследовательской базы данных TriNetX, в который вошли 81872 пациентов с СД 2 типа, получавших арГПП-1 и столько же участников на терапии из других групп сахароснижающих препаратов, показал отсутствие статистически значимых различий риска развития панкреатита в течение 6 месяцев терапии (0,1% в обеих группах), а с течением времени риск панкреатита даже снижался (0,3% против 0,4% через 5 лет терапии).

Что касается сердечно-сосудистой безопасности, то речь пойдет даже не о безопасности, а о преимуществах семаглутида и тирзепатида.

В исследовании SCORE проанализировано влияние семаглутида на сердечно-сосудистые результаты у людей с избыточным весом или ожирением в реальной клинической практике с оценкой риска MACE-3 (инфаркт миокарда, инсульт или смерть от всех причин) и MACE-5 (инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация из-за сердечной недостаточности, коронарная реваскуляризация или смерть от всех причин). В исследовании проанализированы данные 9321 пациента на семаглутиде 2,4 мг и 18642 пациентов без семаглутида. По результатам анализа показано, что семаглутид 2,4 мг на 57% снижает риск MACE-3 и на 45% снижает риск MACE-5. Результаты соответствовали результатам клинического исследования SELECT, которое ранее продемонстрировало сердечно-сосудистые преимущества семаглутида у пациентов с избыточным весом или ожирением и установленным СД 2 типа. 

В исследовании SURMOUNT-1 показано статистически значимое снижение 10-летнего прогнозируемого риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, достоверное улучшение липидных показателей и снижение систолического артериального давления на фоне терапии тирзепатидом.

Исследование SUMMIT с участием 731 пациента с сердечной недостаточностью, фракцией выброса не менее 50% и ожирением, получавших тирзепатид до 15 мг в неделю или плацебо в течение не менее 52 недель, показало снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин и снижение риска прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Оценка риска возникновения психиатрических неблагоприятных событий, динамики симптомов психического здоровья и когнитивных способностей на фоне применения арГПП-1 проведена в метаанализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (базы данных MEDLINE, Embase, PsycINFO и CENTRAL с момента их создания по июнь 2024 года). В метаанализ были включены восемьдесят рандомизированных клинических исследований с участием 107860 пациентов. Метаанализ показал, что нет ассоциации между лечением арГПП-1 и повышенным риском развития психиатрических побочных эффектов или ухудшением симптомов депрессии по сравнению с плацебо. Наоборот, лечение сопровождалось улучшением качества жизни и улучшением пищевого поведения. Метаанализ 27 рандомизированных клинических исследований с 32357 пациентами на арГПП-1 и 27046 пациентами на плацебо (базы данных MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov и Cochrane) показал отсутствие значимых различий в возникновении суицидального риска на фоне лечение арГПП-1.

Проведено ретроспективное когортное исследование по безопасности семаглутида в отношении таких заболеваний, как неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION) и ишемическая оптическая нейропатия (ION). В исследование включены пациенты с СД 2 типа со стажем более 12 лет и пациенты с высоким ИМТ без СД 2 типа, минимум 1 раз посетившие офтальмолога или невролога: среди пациентов с СД 2 типа около 120000 пациентов получали семаглутид и 220000 пациентов — любой другой арГПП-1, среди пациентов без СД 2 типа 58000 получали семаглутид и 66000 пациентов — любой другой арГПП-1, две аналогичные контрольные группы пациентов, не получавших арГПП-1. Совокупный 5-летний риск NAION и ION у пациентов СД 2 типа, принимающих семаглутид, составил 0,065% и 0,08% соответственно. У пациентов с высоким ИМТ без СД 2 типа на семаглутиде, риск NAION и ION через два года составил 0,038% и 0,404% соответственно. Не было обнаружено достоверной разницы в риске NAION и ION у тех, кто принимал семаглутид или другие арГПП-1 по сравнению с контрольными группами. 

При использовании препаратов для лечения пациентов с избыточной массой тела и ожирением при наличии СД 2 типа, осложненного диабетической ретинопатией, особенно пожилого возраста, нужно помнить о риске возникновения кровоизлияния в стекловидное тело, что, вероятно, связано с быстрым снижением гликемии, а не с прямым эффектом препаратов. Необходимы дополнительные исследования и пострегистрационные наблюдения взаимосвязи инкретиновой терапии с офтальмологическими нежелательными явлениями.

Практические аспекты применения инкретинов

Целью лечения ожирения является такое снижение массы тела, которое обеспечивает максимальное снижение рисков для здоровья и улучшение течения заболеваний, ассоциированных с ожирением; улучшение качества жизни, а также поддержание достигнутого результата с учетом рецидивирующего течения ожирения.

Неоднократные попытки снижения массы тела немедикаментозными способами, невозможность удержать полученный результат, наличие заболеваний, ассоциированных с ожирением — показание к медикаментозной терапии. При этом учитывается ИМТ (≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания, например, гипертонической болезни, дислипидемии, синдрома обструктивного апноэ сна, сердечно-сосудистых заболеваний, предиабета или СД 2 типа).

В связи с тем, что ожирение является хроническим и склонным к рецидивированию заболеванием, необходим контроль и наблюдение на протяжении всей жизни и возможность длительного использования медикаментозной терапии. Инкретиновая терапия и, в частности, семаглутид и тирзепатид, имеет доказанную безопасность долгосрочного применения при лечении ожирения и СД 2 типа, что дает возможность получить стойкое изменение пищевого поведения, улучшить качество жизни и влиять на ассоциированные с ожирением проблемы. 

Перспективы терапии

Потенциал использования инкретиновой терапии стремительно растет последние годы, появляются новые арГПП-1, двойные и тройные агонисты рецепторов инкретинов. Изначально разрабатываемые, как сахароснижающие препараты, их применение выходит за рамки лечения СД 2 типа.

Мы видим расширение их применения при ожирении и избыточной массе тела при наличии ассоциированных с лишним весом заболеваний. Инкретиновая терапия исследуется для лечения синдрома обструктивного апноэ сна, неалкогольной жировой болезни печени, улучшения репродуктивного здоровья и фертильности. Учитывая сердечно-сосудистые преимущества в виде снижения рисков инфарктов, инсультов, смерти от любых причин, а также снижения прогрессирования сердечной недостаточности у пациентов с сохранной фракцией выброса, возможно будут расширятся показания к их использованию в кардиологической практике.

Инкретиновая терапия показывает нейропротективный эффект, оказывает влияние на нейродегенеративные процессы, что открывает перспективу в профилактике и замедлении прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции. Также активно разрабатываются препараты, способные работать аналогично нескольким (двум, трем) инкретинам, что позволяет расширять терапевтические возможности. Исследуются препараты с большей продолжительностью действия, например, Кафраглутид Маридебарт (MariTide) сочетающий агонизм к рецептору ГПП-1 и антагонизм к рецептору ГИП, с кратностью введения 1 раз в 4 недели. 

Все это дает возможность максимально персонализировано подходить к выбору препарата для снижения веса с учетом заболеваний, ассоциированных с ожирением, сопутствующей патологии, улучшая в том числе приверженность пациентов к лечению.

Список литературы

1. Цыганкова О. В. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал / О. В. Цыганкова, В. В. Веретюк, А. С. Аметов. – Текст : непосредственный // Сахарный диабет. – 2019. – Т. 22, № 1. – С. 70–78. – DOI: 10.14341/DM9841.
2. Шабутдинова О. Р. Семаглутид — эффективность в снижении веса и побочные эффекты при применении по данным исследований SUSTAIN, PIONEER, STEP / О. Р. Шабутдинова, А. Р. Даутов, А. А. Самков [и др.]. – Текст : непосредственный // Проблемы Эндокринологии. – 2023. – Т. 69, № 3. – С. 68–82. – DOI: 10.14341/probl13197.
3. Шестакова М. В. Роль аналога человеческого глюкагоноподобногопептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа / М. В. Шестакова. – Текст : непосредственный // Сахарный диабет. – 2010. – Т. 13, № 3. – С. 106–109. – DOI: 10.14341/2072-0351-5497.
4. Ayoub M. Pancreatitis Risk Associated with GLP-1 Receptor Agonists, Considered as a Single Class, in a Comorbidity-Free Subgroup of Type 2 Diabetes Patients in the United States: A Propensity Score-Matched Analysis / M. Ayoub, H. Chela, N. Amin [et al.]. – Text : unmediated // Journal of clinical medicine. – 2025. – Vol. 14, No. 3. – P. 944. – DOI: 10.3390/jcm14030944.
5. Ahren B. Incretin dysfunction in type 2 diabetes: clinical impact and future perspectives / B. Ahren. – Text : unmediated // Diabetes Metab. – 2013. – Vol. 39, No. 3. – P. 195–201. – DOI: 10.1016/j.diabet.2013.03.001.
6. Packer M. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity / M. Packer, M. R. Zile, C. M. Kramer [et al.] ; SUMMIT Trial Study Group. – Text : unmediated // The New England journal of medicine. – 2025. – Vol. 392, No. 5. – P. 427–437. – DOI: 10.1056/NEJMoa2410027.
7. Pierret A. C. S. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Mental Health: A Systematic Review and Meta-Analysis / A. C. S. Pierret, Y. Mizuno, P. Saunders [et al.]. – Text : unmediated // JAMA Psychiatry. – 2025. – Vol. 82, No. 7. – P. 643–653. – DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2025.0679.
8. Sallam M. Efficacy and Safety of Tirzepatide for Weight Management in Non-Diabetic Obese Individuals: A Narrative Review / M. Sallam, J. Snygg, S. E. Ghandour, M. Sallam. – Text : unmediated // Obesities. – 2025. – Vol. 5, No. 2. – P. 26. – DOI: 10.3390/obesities5020026.
9. Sanyal A. J. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis / A. J. Sanyal, P. N. Newsome, I. Kliers [et al.] ; ESSENCE Study Group. – Text : unmediated // The New England journal of medicine. – 2025. – Vol. 392, No. 21. – P. 2089–2099. – DOI: 10.1056/NEJMoa2413258.
10. Targher G. Recent advances in incretin-based therapy for MASLD: from single to dual or triple incretin receptor agonists / G. Targher, A. Mantovani, C. D. Byrne, H. Tilg. – Text : unmediated // Gut. – 2025. – Vol. 74, No. 3. – P. 487–497. – DOI: 10.1136/gutjnl-2024-334023.
11. Zhao Z. Lower Risk of MACE and All-Cause Death in Patients Initiated on Semaglutide 2.4 mg in Routine Clinical Care: Results from the SCORE Study (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity in the Real World) / Z. Zhao, J. Song, M. Faurby [et al.]. – Text : unmediated // American College of Cardiology Scientific Session & Expo 2025 (Chicago, 29–31 March 2025). – Chicago, 2025. – Presentation 947-13.
12. Zile M. R. Effects of Tirzepatide on the Clinical Trajectory of Patients With Heart Failure, Preserved Ejection Fraction, and Obesity / M. R. Zile, B. A. Borlaug, C. M. Kramer [et al.] ; SUMMIT Trial Study Group. – Text : unmediated // Circulation. – 2025. – Vol. 151, No. 10. – P. 656–668. – DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072679.
13. March 2025 — World Obesity Atlas 2025. – Text : electronic // World Obesity Federation : [site]. – URL: https://www.worldobesity.org/news/world-obesity-atlas-2025-majority-of-countries-unprepared-for-rising-obesity-level (дата обращения: 17.08.2025).
14. Obesity and overweight. – Text : electronic // World Health Organization : [site]. – URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения: 17.08.2025).
15. Lincoff, A. M. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes / A. M. Lincoff, K. Brown-Frandsen, H. M. Colhoun [et al.] ; SELECT Trial Investigators. – Text : unmediated // The New England journal of medicine. – 2023. – Vol. 389, No. 24. – P. 2221–2232. – DOI: 10.1056/NEJMoa2307563.